2020版《中國(guó)藥典》四部藥用輔料和藥包材體系概述

 本版藥典中的藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)與通用技術(shù)要求部分一并收載于《中國(guó)藥典》的第四部，其標(biāo)準(zhǔn)既與《中國(guó)藥典》渾然一體，又獨(dú)具特色。為使《中國(guó)藥典》的使用者正確理解、執(zhí)行或運(yùn)用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，本文著重介紹了本版藥典中藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的總體框架和主要特點(diǎn)。

1 《中國(guó)藥典》藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)的歷史沿革

1.1 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)概況

我國(guó)上市藥品所執(zhí)行的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)比較多元化，既包括《中國(guó)藥典》和國(guó)外藥典，也包括執(zhí)行注冊(cè)審批制時(shí)產(chǎn)生的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、局部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)等，還有正在執(zhí)行的化工標(biāo)準(zhǔn)、食品級(jí)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等。

1.1.2 《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的收載情況

《中國(guó)藥典》中收載藥用輔料品種正文的形式可大體分為三個(gè)階段。第一階段：從第一版《中國(guó)藥典》(1953年版)開(kāi)始，就收載了蒸餾水、鹽酸、醋酸、硝酸、硫酸、濃氨溶液、蔗糖、淀粉、硬脂酸等藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，這既體現(xiàn)了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量控制的重要性，也充分說(shuō)明了《中國(guó)藥典》對(duì)于藥用輔料高度關(guān)注由來(lái)已久。從第二版(1963年版)起，《中國(guó)藥典》分為一部（中藥）和二部（化藥為主）兩部，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)被納入二部藥典，與其他品種混合編排，此種方式一直延續(xù)到2005年版。

第二階段：從2005年版《中國(guó)藥典》開(kāi)始，藥用輔料改為在二部中單獨(dú)列出，稱(chēng)為“正文品種第二部分”，更便于檢索查閱；該版藥典共收載73個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。2010年版《中國(guó)藥典》新增62個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，總數(shù)擴(kuò)增到132個(gè)；該版還首次收載了藥用輔料的通則（附錄II），擴(kuò)充了藥用輔料的藥典標(biāo)準(zhǔn)體系。

第三階段：自2015年版《中國(guó)藥典》，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與通則類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)合并單獨(dú)形成了《中國(guó)藥典》第四部，新增138個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，總數(shù)擴(kuò)增到270個(gè)；并首次收載了9601<藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則>，強(qiáng)化了藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)體系中的地位[1]。本版藥典繼續(xù)擴(kuò)大藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)的收載，新增65個(gè)，修訂212個(gè)（有實(shí)質(zhì)修訂的116個(gè)，僅文字規(guī)范的96個(gè)）；新增藥用輔料指導(dǎo)原則2個(gè)，修訂藥用輔料通則和指導(dǎo)原則各1個(gè)。所列數(shù)據(jù)表明，本版藥典的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系更加完備。

1.2 藥包材標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)概況

我國(guó)現(xiàn)行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)比較多元化，既包括《中國(guó)藥典》和國(guó)外藥典，也包括2015年版《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》、執(zhí)行注冊(cè)審批制時(shí)產(chǎn)生的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等。

1.2.2 《中國(guó)藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)的收載情況

在2015年版《中國(guó)藥典》（第十版）中首次收載了9621<藥包材通用要求指導(dǎo)原則>和9622<藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則>兩個(gè)指導(dǎo)原則，開(kāi)啟了藥包材標(biāo)準(zhǔn)納入《中國(guó)藥典》的序幕，也強(qiáng)化了對(duì)藥包材及其重要門(mén)類(lèi)玻璃材料的總體要求。

基于對(duì)藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的進(jìn)一步研究，按照“總體規(guī)劃，分步推進(jìn)”的原則，在本版藥典中加強(qiáng)了藥包材通用檢測(cè)方法的收載，新增通用檢測(cè)方法16個(gè)，進(jìn)一步擴(kuò)充了藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系，為后續(xù)藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的整體完善奠定了基礎(chǔ)。

2 本版藥典藥用輔料和藥包材的標(biāo)準(zhǔn)體系

2.1 藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)體系

2.1.1 三位一體結(jié)構(gòu)更加清晰

   本版藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)由品種正文及其引用的凡例、通用技術(shù)要求共同構(gòu)成。在藥典編制中特別注重了四部凡例、相關(guān)通用技術(shù)要求與各品種正文的銜接，做到三者“各司其職”。凡例是為正確使用《中國(guó)藥典》進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)和檢定的基本原則，故將上版四部凡例中藥用輔料應(yīng)符合GMP及單獨(dú)審批等已與現(xiàn)行的原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度不符的內(nèi)容刪去，以便與現(xiàn)行管理制度及法規(guī)相匹配。將上版四部凡例二十二條中關(guān)于藥用輔料生產(chǎn)和使用的具體規(guī)定歸入通則0251<藥用輔料>中，以使四部凡例內(nèi)容更聚焦于藥用輔料質(zhì)量檢驗(yàn)和檢定的共性問(wèn)題。在本版藥典四部凡例的正文內(nèi)容、名稱(chēng)與編排、來(lái)源與制法、檢查項(xiàng)、含量測(cè)定項(xiàng)、含量限度范圍、類(lèi)別等章節(jié)突出了藥用輔料的特點(diǎn)。作為《中國(guó)藥典》四部的總綱和說(shuō)明，本版藥典四部凡例中明確規(guī)定“制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料，應(yīng)符合相關(guān)法律、法規(guī)、部門(mén)規(guī)章和規(guī)范性文件，以及本版藥典通則0251<藥用輔料>的有關(guān)要求”，由此確定了通則0251的強(qiáng)制執(zhí)行性。

   通用技術(shù)要求包括《中國(guó)藥典》收載的通則、指導(dǎo)原則等；通則主要包括制劑通則、其他通則、通用檢測(cè)方法。指導(dǎo)原則系為規(guī)范藥典執(zhí)行，指導(dǎo)藥品標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂，提高藥品質(zhì)量控制水平所規(guī)定的非強(qiáng)制性、推薦性技術(shù)要求。本版藥典收載的藥用輔料通用技術(shù)要求包括通則0251<藥用輔料>，9601<藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則>（修訂）、9602<動(dòng)物源藥用輔料指導(dǎo)原則>（新增）和9603<預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則>（新增）3個(gè)指導(dǎo)原則以及相關(guān)的通用檢測(cè)方法。

3 本版藥典藥用輔料和藥包材通用技術(shù)要求的主要特點(diǎn)

3.1 加強(qiáng)特殊藥用輔料全鏈條質(zhì)量管理

為加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物來(lái)源輔料、預(yù)混和共處理輔料的全鏈條質(zhì)量管理及風(fēng)險(xiǎn)防控，本版藥典首次收載了9602<動(dòng)物源藥用輔料指導(dǎo)原則>和9603<預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則>兩個(gè)指導(dǎo)原則，均填補(bǔ)了《中國(guó)藥典》該領(lǐng)域技術(shù)要求的空白。

9602<動(dòng)物源藥用輔料指導(dǎo)原則>在概述部分明確了所謂動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的定義和分類(lèi)，闡明了該指導(dǎo)原則的適用范圍。后續(xù)分原材料的一般要求（包括入選標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源、批次、質(zhì)控要求等）、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（包括生產(chǎn)工藝研究、外源因子的滅活/去除等）、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究（包括基于原材料特點(diǎn)和制劑特性的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究與貯藏要求等）和供應(yīng)商審計(jì)（對(duì)輔料供應(yīng)商的審計(jì)、對(duì)輔料原材料供應(yīng)商的審計(jì)等）詳述了該類(lèi)藥用輔料的質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)及注意事項(xiàng)。

9603<預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則>全面梳理了預(yù)混輔料和共處理輔料這兩類(lèi)加工較為特殊的藥用輔料，其在生產(chǎn)過(guò)程管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立方面的關(guān)鍵點(diǎn)，包括概述（定義、分類(lèi)、適用范圍等）、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制、質(zhì)量控制（性狀、鑒別、檢查、功能性指標(biāo)、含量及功能有效性指標(biāo)、微生物限度、穩(wěn)定性研究）等內(nèi)容。

3.2 加強(qiáng)藥包材通用檢測(cè)方法的規(guī)范

3.2.1 玻璃容器相關(guān)測(cè)試方法

    4001<121 ℃玻璃顆粒耐水性測(cè)定法>明確了定義和儀器裝置中玻璃容器的材質(zhì)種類(lèi)；規(guī)范了本標(biāo)準(zhǔn)中指示劑的描述，說(shuō)明與藥典現(xiàn)行的甲基紅指示劑的區(qū)別；強(qiáng)調(diào)了本試驗(yàn)中試驗(yàn)用水的特殊要求，應(yīng)不含有重金屬，不含溶解性氣體。

     4003<玻璃內(nèi)應(yīng)力測(cè)定法>完善了內(nèi)應(yīng)力概念，細(xì)化了檢測(cè)原理，明確了檢測(cè)目的，同時(shí)在測(cè)定法中區(qū)分為無(wú)色供試品和有色供試品的測(cè)定。

4006<內(nèi)表面耐水性測(cè)定法>明確了定義和測(cè)試原理，并在測(cè)定法中給出了灌裝體積的測(cè)定方法及精度要求，明確了滅菌器的升降溫及控溫精度要求。

4009<三氧化二硼測(cè)定法> 明確了原理和檢測(cè)目的，測(cè)定法中除采用鉑坩堝外，補(bǔ)充完善了鎳坩堝的使用方法，細(xì)化了操作，更利于檢驗(yàn)人員應(yīng)用。

3.2.2 阻隔性能相關(guān)測(cè)試方法

    阻隔性能是影響產(chǎn)品在貨架期內(nèi)質(zhì)量的重要因素，也是確定貨架期的重要參考指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)能避免藥品由于對(duì)氧氣或水蒸氣敏感而產(chǎn)生的氧化變質(zhì)、受潮霉變等問(wèn)題?？捎糜诳刂瓢b物的通透性、保障藥品在存儲(chǔ)期內(nèi)安全有效、指導(dǎo)選擇合適的包裝材料[2]。本版藥典收錄了4007<氣體透過(guò)量測(cè)定法>和4010<水蒸氣透過(guò)量測(cè)定法>兩個(gè)測(cè)定方法。

      4007<氣體透過(guò)量測(cè)定法>保留兩項(xiàng)測(cè)定方法：第一法壓差法和第二法電量分析法。具體內(nèi)容按方法適用范圍、儀器裝置、測(cè)定法的順序進(jìn)行編寫(xiě)。

     4010<水蒸氣透過(guò)量測(cè)定法>主要收載三種測(cè)定方法：第一法重量法，根據(jù)原理進(jìn)行整合和梳理，按原理分為增重法和減重法，增重法中細(xì)分杯式法和容器法；第二法電解分析法；第三法紅外檢測(cè)器法。將具體內(nèi)容按方法名稱(chēng)、測(cè)定原理、儀器裝置、測(cè)定法、附注的順序進(jìn)行編寫(xiě)。

3.2.3 物理機(jī)械性能測(cè)試方法

    物理機(jī)械性能是衡量藥品包裝在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貨架期、使用等環(huán)節(jié)對(duì)內(nèi)容物實(shí)施保護(hù)的基礎(chǔ)指標(biāo)，一般包括：拉伸強(qiáng)度與伸長(zhǎng)率、熱合強(qiáng)度、剝離強(qiáng)度、熱收縮性、穿刺力、穿刺器保持性、插入點(diǎn)不滲透性、注藥點(diǎn)密封性、懸掛力等。本版藥典收載了4004<剝離強(qiáng)度測(cè)定法>、4005<拉伸性能測(cè)定法>、4008<熱合強(qiáng)度測(cè)定法>、4015<注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法>、4016<注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法>五個(gè)測(cè)定方法。

4004<剝離強(qiáng)度測(cè)定法>、4005<拉伸性能測(cè)定法>、4008<熱合強(qiáng)度測(cè)定法>均屬于材料的功能性指標(biāo)。方法均明確了定義和適用范圍，后續(xù)按儀器裝置、試驗(yàn)環(huán)境、試樣制備、測(cè)定法和結(jié)果判定闡述，由于材料的特性受環(huán)境的影響很大，在本處特別說(shuō)明了樣品的放置條件和試驗(yàn)條件。

      4015<注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法>和4016<注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法>均明確定義和適用范圍，為了更好地使用方法進(jìn)行檢測(cè)，將方法細(xì)分了三種，前兩種是針對(duì)膠塞，按應(yīng)用的注射劑裝量進(jìn)行區(qū)分，以50 mL為界；第三法是針對(duì)墊片。

3.2.4 生物安全性能測(cè)試方法

    為加強(qiáng)藥包材的生物安全性評(píng)估，本版藥典收載了4011<藥包材急性全身毒性檢查法>、4013<藥包材溶血檢查法>和4014<藥包材細(xì)胞毒性檢查法>三個(gè)測(cè)定方法。

       4011<藥包材急性全身毒性檢查法>從方法定義、試驗(yàn)用小鼠規(guī)定、供試品溶液和對(duì)照液制備、檢查法和結(jié)果判定方面對(duì)方法進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明。如在供試品溶液制備中推薦了4種浸提條件，方便操作者選擇適宜的條件進(jìn)行試驗(yàn)。

       4013<藥包材溶血檢查法>首先明確了定義，后續(xù)從試驗(yàn)前準(zhǔn)備（即新鮮抗凝兔血的制備）、供試品制備、檢查法和結(jié)果計(jì)算來(lái)描述。推薦了兩種常見(jiàn)的抗凝劑供操作者選擇。

       4014<藥包材細(xì)胞毒性檢查法>收載了四種方法，即第一法相對(duì)增殖度法、第二法瓊脂擴(kuò)散法、第三法直接接觸法和第四法浸提法。分別從陰性、陽(yáng)性對(duì)照液制備，檢查法和結(jié)果評(píng)價(jià)方面進(jìn)行闡述。其中細(xì)化了很多內(nèi)容，更有利于方法的選擇和使用，如推薦了供試品溶液制備的浸提比例和浸提條件、陽(yáng)性對(duì)照制備中的生物毒性陽(yáng)性參比物質(zhì)、明確了毒性分級(jí)劃分等內(nèi)容。

4 展望

    我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已從滿(mǎn)足基本需求過(guò)渡到謀求高質(zhì)量發(fā)展階段。眾所周知“一流的企業(yè)做標(biāo)準(zhǔn)、二流的企業(yè)做品牌、三流的企業(yè)做產(chǎn)品”，而我國(guó)的藥用輔料和藥包材產(chǎn)業(yè)從產(chǎn)品的可及性、多元化、精細(xì)化、功能化、定制化等方面總體而言尚有較大的提升空間，參與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定的硬實(shí)力和積極性均不夠高。《中國(guó)藥典》作為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的法典，有義務(wù)、有意愿致力于強(qiáng)化“以標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，以技術(shù)帶動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)步”的共生效應(yīng)。

   《中國(guó)藥典》2020年版的頒布不是終點(diǎn)，而是新起點(diǎn)，后續(xù)國(guó)家藥典委員會(huì)將繼續(xù)帶動(dòng)全行業(yè)，共同加強(qiáng)藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善，助力我國(guó)藥品質(zhì)量與療效的提升，保障公眾用藥安全有效，以標(biāo)準(zhǔn)推動(dòng)國(guó)家治理現(xiàn)代化